公司动态
当前位置:APP机器人 > 公司动态 > 罕见突变让她自带“止痛药
罕见突变让她自带“止痛药
点击次数:287 发布时间:2019-04-02

活了 71 年,Jo Cameron 从来不知道疼痛是什么感觉:她生孩子的时候没有用麻醉剂,“感觉就跟挠痒痒似的”;患上严重的关节疾病也只是感到走路不方便。而且她从来没有焦虑或恐慌的体验。

 

像 Jo 这样的人,大约每一百万人中才会出现不到一例。最近,研究人员对 Jo 的基因进行测序,发现了全新的关键基因突变。这将帮助我们理解疼痛与焦虑之间的关联,或许还能催生新的止痛药物。

 

 

无痛人生

Jo 来自号称“英国最北端城市”的因弗内斯(Inverness)直到 65 岁,她才意识到自己的与众不同。此前,她的髋关节出现了问题,走起来一跛一跛的,但因为她一直不觉得疼,医生们也都没当回事。这种情况持续了三四年,当她最终接受 X 光检查的时候,她的髋关节损伤已经十分严重,医生赶紧给她安排手术。

 

接下来,医生发现她的手指已经因为关节炎弯曲变形,又为她进行了双侧大多角骨切除术(trapeziectomy)。外科医生说这种手术“疼得跟上刑一样”,病人在手术后一般会要求追加止痛药,而 Jo 仍然不喊疼。

 

这一切终于引起了麻醉医生 Devjit Srivastava 的注意经过仔细询问,Jo 想起了更多不同寻常的经历:生孩子的过程“就跟挠痒似的”,她不明白为什么别人都觉得分娩很痛苦;八岁的时候她摔断了左手手腕,没有告诉任何人,几天后手臂的骨骼开始愈合,长成了一个奇怪的角度;她还经常被割伤和烫伤,但她说伤口似乎总能很快恢复。

 

更奇特的是,Jo 也从来没有体验过焦虑和恐慌。两年前,一辆面包车撞上了 Jo 的车,车子冲出路面,翻倒在沟渠里。年轻的面包车司机吓得全身发抖,Jo 却从车里爬出来,上前安慰他。

 

 

双倍的大麻素

伦敦大学学院(UCL)的研究团队对 Jo 及其家人的 DNA 进行测序,最终将关键锁定在FAAH 基因上。

 

FAAH 基因编码的酶能够分解一种内源性大麻素——花生四烯酸乙醇胺(anandamide,AEA)。顾名思义,这种物质与大麻的活性成分相似,能够给人带来放松的感受,并且与疼痛感知、情绪和记忆密切相关。

 

具体而言,Jo 身上携带着两个突变。一个突变会抑制 FAAH 基因的活动,它在人群中比较常见;另一个突变是一大段 DNA 的缺失。经过深入分析,科学家发现缺失的部分中有一小段属于一个新发现的假基因(pseudogene),它被命名为 FAAH-OUT。假基因是与正常基因相似、但不能编码蛋白质的 DNA 片段,曾经被认为是在基因组进化过程中形成的无功能性产物。研究团队猜测,FAAH-OUT 很可能编码了一段很长的非编码 RNA(即不产生蛋白质的 RNA),从而对 FAAH 基因起到调控作用。

 

这两个突变共同作用,使得 Jo 身上的 FAAH 基因彻底失活。没有了分解它的酶,Jo 体内的内源性大麻素 AEA 不断累积,在血液中的水平达到普通人群的两倍。这也解释了为什么 Jo 的焦虑水平如此之低。事实上,在压力和抑郁测试中,Jo 都得到了最低分——0 分。(不过研究团队指出,在他们接触过的其他相似病例身上并没有观察到这种焦虑感的缺失。)

 

大麻中包含的多种活性物质统称大麻素,它们的医疗用途是当下热门的研究方向。| 图片来源:Pixabay

 

研究团队认为,Jo 可能是从父亲那里遗传了这样的突变。她的父亲生前几乎从来不吃止痛药,而她的母亲和女儿都有着正常的痛觉;她的儿子也对疼痛不太敏感,经常被热饮料或食物烫伤嘴巴,但情况没有她那么极端。

 

这份病例报告最近发表在《英国麻醉学期刊》British Journal of Anaesthesia上(论文链接)。论文共同通讯作者 James Cox 表示,考虑到 Jo 一直没意识到自己和身边的人如此不同,就这样生活了六十多年,也许还有更多的病例没有被发现。

 

 

神秘的痛觉

在脑科学如此发达的今天,疼痛仍然是人类最为神秘的感觉之一。科学家仍然没有找到所谓的“疼痛脑区”,因为疼痛会激活许多不同脑区的活动,包括感觉、情绪、认知、决策和脑干等。

 

在基础的生理层面上,除了 Jo 这个独特的病例,其他一些罕见疾病也能为我们带来启发:疼痛与其他生理功能息息相关

 

痛觉不敏感或完全缺失的人大约只占人群的不到百万分之一,可能由不同的基因突变引起。这种情况大致可以分成两类:一部分人是痛觉相关神经系统出现了整体的发育异常,另一部分人相关神经系统大部分完好,但是痛觉感受器无法工作。

 

由于痛觉感受器无法工作引起的疾病被称为先天性痛觉缺失(congenital insensitivity to pain),根据美国国立卫生研究院(NIH)的数据,目前有文献记载的病例只有大约 20 个。这种疾病主要由 SCN9A 基因的突变引起,它编码的蛋白是 Nav1.7 钠离子通道的一个组成部分,而这种钠离子通道存在于痛觉感受器和嗅觉神经元中。所以,先天性痛觉缺失患者大多完全丧失了嗅觉。还有研究显示,那些保留了嗅觉的患者身上携带着另一个突变,他们同时还有出汗过多的症状。

 

由于相关神经系统异常引发的疾病要复杂一些。其中一类名为先天性无痛无汗症(congenital insensitivity to pain with anhidrosis,CIPA),也是由基因突变引起。这些患者不光完全丧失了痛觉,对温度也不敏感(包括温度感知和调节体温方面),许多人同时还有智力低下等症状。

 

由于体温调节能力受损,先天性无痛无汗症患者死于发烧或中暑的风险高于一般人群。| 图片来源:Pixabay

 

而且,疼痛不完全是一种躯体感受,它还受到情绪的影响。有实验表明,在社交中遭遇拒绝能够激活与生理疼痛十分相似的大脑活动。许多人报告,在情绪悲伤的时候疼痛感也会变得更加强烈。而 Jo 的症状揭示了疼痛和焦虑之间的关联:能够增加焦虑感的因素很可能也会加剧疼痛的感受。临床医生也发现,当伤情相似的时候,焦虑水平高的病人主观感觉更疼。

 

 

无痛的弊端

Jo 坦言,自己确实有一种逍遥自在的心态,身体也很健康,但这个基因突变确实给她带来了一些不便。痛觉首先是一种保护机制,因为没有痛觉,Jo 常常无法及时发现自己受伤了。比如被烫伤的时候,她常常首先会闻到烤肉的味道,然后才会发现哪里不对。还有许多痛觉不敏感的人和她一样患上了严重的骨骼或关节疾病,因为他们无法及时发现早期症状。

 

Jo 可能还无法享受畅快吃辣的感觉。辣其实是一种痛觉,但是对 Jo 来说,那不过是一阵“令人愉悦的灼热感”。在 BBC 发布的一个视频中,Jo 和丈夫、麻醉医生一同挑战苏格兰红帽椒(Scotch bonnet),这是世界上最辣的辣椒之一。吃下辣椒后,两个男人很快变得满脸通红,忍不住开始骂脏话,而 Jo 笑呵呵地看着他们。

 

“苏格兰红帽椒挑战”,左侧为 Jo 的丈夫 Jim,右侧为麻醉医生 Devjit Srivastava。图片来源:BBC

 

此外,或许是由于记忆与情绪的紧密关联,Jo 长期以来十分健忘。她常常话说到一半就忘了下文,或者忘记把钥匙放在哪里。

 

在止痛药滥用问题日益严重的今天,像 Jo 这样的病例对医学界有着重要的意义。此前的FAAH 抑制药物没有通过临床实验,而这一次发现的 FAAH-OUT 为科学家指出了一个新的方向。James Cox 说:“我们能从她身上学到很多东西。一旦理解了这个新发现的基因如何运作,我们就能探索新的基因疗法,模仿她身上的基因的工作机制。有数百万人忍受着疼痛的折磨,我们非常需要新的止痛药物。像 Jo 这样的病人能让我们对痛觉系统产生全新的理解。

  • QQ咨询

  • 在线咨询
  • 科研技术服务